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Neue Entwicklungen Bei Ein Therapie des Diabetes Erscheinungsform 2 durch GLP-1-Agonisten

Neue Entwicklungen Bei Ein Therapie des Diabetes Erscheinungsform 2 durch GLP-1-Agonisten

Roland BГјttner, Regensburg, weiters L. Cornelius Bollheimer, Frankenmetropole

Die Heilverfahren des Typ-2-Diabetes ist rein den letzten Jahren Beispielsweise Aufgrund der Haufen einer GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, Welche den Inkretineffekt stärker werden, ergänzt worden. Seither neunter Monat des Jahres 2011 liegt dieser erste zu Händen den klinischen Benutzung zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid in der frischen Darreichungsform vor, Welche – stattdessen wie bis heute zweimal pro Tag – allein früher wöchentlich unter die Haut appliziert Ursprung muss. Rein welcher Syllabus Anfang Pharmakologie, Leistungsfähigkeit oder Gewissheit des brandneuen Präparats dargestellt und Mittels einer Alternativsubstanz Liraglutid bzgl. den klinischen Stellenwert hinein irgendeiner Diabetestherapie verglichen. Zusätzlich wurde Ihr Ausblick uff Wafer Trend neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.

Perish steigende Krankheitshäufigkeit des Zucker Sorte 2, verkrachte Existenz Ein sichersten Wohlstandserkrankungen Ein westlichen Erde, bedeutet folgende zunehmende Schwierigkeit ebenso wie pro Welche tägliche Erfahrung Alabama untergeordnet für Dies Gesundheitssystem: wohnhaft Bei zum Beispiel 9% aller Deutschen liegt bereits das bekannter Zucker Typ 2 vor; extra war bei verkrachte Existenz Dunkelzahl in einem ähnlichen Prozentbereich und weiterhin von einem außerordentlichen Quote a volk durch dem sogenannten Prädiabetes Klammer aufmit definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz und auch gestörte Nüchtern-Glucosewerte zwischen 100 weiters 125 mg/dl) auszugehen 1.

Wafer notwendige rationale Heilverfahren des Zuckerkrankheit Spezies 2 sollte sich a der Pathogenese richten, Damit wirtschaftlich weiters nebenwirkungsarm Akutkomplikationen drauf ausüben weiters Spätschäden drauf verhindern. Mit einer Lebensstilmodifikation wie Basistherapie & den herkömmlichen oralen Antidiabetika Klammer aufMetformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, Resorptionsverzögerernschließende runde Klammer, aber auch hinter Anstoß verkrachte Existenz Insulin-Therapie gelingt mehrfach keine ausreichende Korrektur dieser diabetischen Stoffwechsellage. Eine andere sache ist fähig sein soeben Sulfonylharnstoffe Unter anderem Insulin(-analogaschließende runde Klammer zu verkrachte Existenz Gewichtszunahme führen und Unterzuckerungen mit sich bringen.

Sera wird seitdem Jahrzehnten prestigeträchtig, dass welcher sogenannte Inkretineffekt, d. h. die stärkere Stimulation welcher betazellulären Insulinsekretion hinten der oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen durch der äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, wohnhaft bei Patienten anhand Diabetes Wesen 2 geschmälert war Klammer aufAbb. 1). Hinein den letzten Jahren eignen ergo nicht alleine Therapieoptionen entwickelt worden, Perish die positive Tätigkeit Ein körpereigenen Inkretine – und hier insbesondere des Glucagon-like-peptide-1 öffnende runde KlammerGLP-1schließende runde Klammer – nach den Glucosestoffwechsel nachbilden und auch vertiefen. Hinein dieser vorliegenden Syllabus werden neue Ergebnisse zur Pharmakologie & klinischen Indienstnahme der rein Deutschland zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Dieweil liegt Wafer Hervorhebung auf dem seit Monat des Herbstbeginns 2011 Bei verkrachte Existenz retardierten Wortlaut zur wöchentlichen subkutanen Injektion erhältlichen Exenatid öffnende runde KlammerBydureon ® ) und DM früher jeden Tag drogenberauscht injizierenden Arzneistoff Liraglutid (Victoza ® ). Das kurzer Prognose uff neue GLP-1-Agonisten rein irgendeiner klinischen Erprobung ist ebenfalls existieren. Das ältere, nichtretardierte Exenatid Klammer aufByetta ® ) werde nachdem ausschließlich kurz als Grundlage & Vergleichssubstanz Ein frischen langwirkenden Fertigung besprochen; ne genauere Vorführung findet sich beispielsweise bei 2.

Abb. 1. Inkretineffekt öffnende runde Klammer= stärkere Belebung dieser betazellulären Insulinsekretion nach verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen durch der äquivalenten intravenösen Glucose-GabeKlammer zu bei hochrappeln Probanden & wohnhaft bei Patienten durch Diabetes mellitus Art 2

Wirkungsmechanismus einer GLP-1-Agonisten

Unser hinsichtlich eines Nahrungsreizes nicht mehr da den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des Ileumsschließende runde Klammer sezernierte GLP-1 ist und bleibt anstelle die Steuerung des Glucosestoffwechsels bei großer Sinn (Abb. 2). GLP-1 stimuliert Perish frühe Glucose-abhängige Insulinsekretion (Ausgangspunkt des Inkretineffekts) weiters hemmt die – kontrainsulinär wirkende – Auswurf durch Glukagon aus den Alphazellen dieser Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen man sagt, sie seien ne Schüchternheit Ein Magenentleerung Unter anderem Welche Hauptstelle Verminderung des Appetitgefühls anhand DM Folge der Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde und die eine gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-Agonistenschließende runde Klammer beschrieben; Welche klinische Sinngehalt jener Befunde ist Jedoch jedoch nebulös.

Abb. 2. Wirkungen irgendeiner infolge eines Nahrungsreizes durch welcher DГјnndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 Klammer aufGlucagon-like-peptide-1schlieГџende runde Klammer weiters GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)

Pharmakologie

Exenatid

Exenatid ist und bleibt die biotechnologisch hergestellte Variation von Exendin-4, ihrem Polypeptid, das im Saliva welcher amerikanischen Gila-Echse enthalten wird. Sera besitzt die etwa 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 und aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor durch den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Etwa zwei Stunden hinter subkutaner Spritze des unretardierten Präparats (Byetta ® Klammer zu ist Gunstgewerblerin Spitzenplasmakonzentration erreicht; Perish mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Dieser Zerrüttung bei Exenatid erfolgt erst einmal renal durch glomeruläre Filtration Ferner Proteolyse 35.

Ausgehend bei folgenden pharmakokinetischen Rahmendaten ist unretardiertes Exenatid zweimal täglich subkutan hinein der Tagesgesamtdosis durch 10 solange bis 20 µg verabreicht. Damit Welche postprandiale Hyperglykämie abzufedern, werden Wafer Injektionen jeweils unteilbar 60-Minuten-Zeitraum vor DM Morgenessen genauer gesagt Vesper Klammer aufbeziehungsweise vor zwei Hauptmahlzeiten, Perish min. 6 Stunden kaputt liegenschließende runde Klammer vorhanden 36. Wafer häufigen subkutanen Applikationen mit zeitlicher Anbindung machen den Inanspruchnahme durch Exenatid anspruchsvoll. Zur Dilatation ihrer Wirkdauer wurde die Substanz in Folge dessen vom Erzeuger rein 0,06-mm-Mikrosphären nicht mehr da Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, Wafer dahinter Ein linkseindeutige Abbildung im Unterhautfettgewebe rehydrieren Ferner den schwer bilden. Trivial gebundenes Exenatid diffus in den ersten Stunden hervor, solange Perish restliche Substanz erheblich stockend unter Einsatz von so weit wie sieben Wochen freigesetzt werde; Perish Struktur welcher Mikrokapseln wurde indes bekifft CO2 und Selters abgebaut. Durch dieser retardierten Produktion erreicht Exenatid rein dieser zugelassenen Subkutandosis von 2 mg einmal für Woche öffnende runde KlammerExenatid once weekly besser gesagt Ex(owschließende runde Klammer; Bydureon®) nach zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; wohnhaft bei kontinuierlicher wöchentlicher Nutzung wird nachdem sechs solange bis seihen Wochen unser Steady State erreicht 3.

Ex(owschließende runde Klammer ist hinein Bundesrepublik Deutschland nach wie vor bloß in Kombination durch oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazonschließende runde Klammer zulässig 36. Für Wafer nichtretardierte Wortlaut (Byetta ® schließende runde Klammer erteilte die europäische Zulassungsbehörde Amplitudenmodulation 19.03.2012 die Genehmigung für jedes die Zusammenstellung anhand Basalinsulin anhand oder frei Metformin und/oder Pioglitazon bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, Perish Mittels diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht sehen 41.

Liraglutid

Liraglutid sei Der synthetisches Polypeptid bei 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch folgende Aminosäuresubstitution A meinung 34 und Querverbindung anhand Palmitinsäure wurde Ihr DPP-IV-resistentes Molekül generiert, Dies den GLP-1-Rezeptor stimuliert oder daselbst entsprechende Wirkungen entfaltet. Wafer Fettsäurebindung bewirkt eine verzögerte Resorption und hohe Proteinbindung rein dieser Zirkulation. Welche maximale Plasmakonzentration werde 8 bis 12 Stunden dahinter Ein Gabe erreicht; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 13 Stunden. Dieser Abbau erfolgt enzymatisch anhand alleinig weniger Ausscheidung von Metaboliten hinein Harn Ferner Stuhl 35.

Liraglutid war Bei Deutschland anstelle Perish ehemals tägliche subkutane Spritze rein verkrachte Existenz Dosierung durch 1,2 solange bis 1,8 mg/Tag nebst DM Handelsnamen Victoza® Bei der Verknüpfung mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen beziehungsweise bei Metformin & ihrem Thiazolidindion bei Misserfolg haben verkrachte Existenz vorherigen Mono- bzw. Kombinationstherapie erlaubt. Seither elfter Monat des Jahres 2011 darf nebensächlich Insulin detemir öffnende runde KlammerLevemir ® Klammer zu zu zweit bei Liraglutid angewendet seien.

Leistungsfähigkeit und Sicherheit von retardiertem Exenatid & Liraglutid

Zur Leistungsfähigkeit & Therapiesicherheit welcher brandneuen retardierten Qualität bei Exenatid wie noch bei Liraglutid liegen umfassende Angaben aufgebraucht Phase-III-Studienprogrammen vor:

  • Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – Bei Mono- Unter anderem hinein Kombinationstherapie – in Anbetracht seiner WirkmГ¤chtigkeit & ZuverlГ¤ssigkeit bei unretardiertem Exenatid und weiteren Antidiabetika Г¶ffnende runde KlammerSitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, LiraglutidschlieГџende runde Klammer verglichen. Die untersuchten Patientenkollektive GГјter fГјr Wafer diabetologische Arztpraxis meddle testmonat Mittels einem mittleren KГ¶rpermassenzahl (BMI) durch 32 solange bis 33 kg/m 2 und einem mittleren HbA1c-Wert um 8,3% allerdings auffГ¤llig.
  • Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – in Mono- Unter anderem rein Kombinationstherapie – anhand folgenden Antidiabetika (Rosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, SitagliptinschlieГџende runde Klammer bzw. Plazebo verglichen. Dasjenige Patientenkollektiv irgendeiner LEAD-Studien entsprach bei ihrem mittleren HbA1c-Wert von 8,4%, der Diabetesdauer bei 6 solange bis 8 Jahren weiters einem Kaup-Index durch mittelmäßig 32 kg/mВІ gleichfalls der typischen Patientenklientel.

Ne Überblick via die Studiendesigns welcher größten randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studien gibt Verzeichnis 1.

Tab. 1. Phase-III-Studien zugeknallt retardiertem Exenatid Klammer aufEx(owKlammer zuKlammer zu rein dieser Mono- Ferner Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* wie noch bekifft Liraglutid in dieser Mono- weiters Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**

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